Neuroscienza e terapia di autismo e disturbi correlati
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 07 novembre 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
I disturbi dello spettro dell’autismo (ASD, da autism spectrum disorder) sono attualmente considerati sindromi di rilevo comune in clinica pediatrica, riguardando quasi l’l% della popolazione[1], con un’alta ereditabilità, suggerita da studi di famiglie e gemelli (0.8), non espressa secondo criteri mendeliani, probabilmente per una genetica complessa che determina il fenotipo attraverso l’interazione di molti alleli comuni. Disturbi pervasivi dello sviluppo che si accompagnano ai sintomi dell’autismo sono stati descritti in associazione ad alterazioni neuroevolutive dell’encefalo e a malformazioni neurologiche e vascolari.
Una tale premessa alla presentazione di un aggiornamento bibliografico sull’argomento si giustifica, se si pensa che solo una decina di anni fa eravamo costretti a combattere contro il perdurare dell’insegnamento universitario di congetture psicologiche autopromosse a teorie sull’origine dell’autismo da improbabili reazioni mentali del bambino a comportamenti inadeguati dei genitori.
L’opinione espressa in una recente rassegna sulla rivista Science da Mustafa Sahin e Mriganka Sur, circa il programma e le prospettive future nel campo dei disturbi dello spettro dell’autismo, riflette a pieno le convinzioni di chi scrive e l’orientamento culturale della nostra scuola neuroscientifica; pertanto, si recensisce questo articolo con lo spirito di chi spera di contribuire, sia pure in una minima parte, alla diffusione di idee e nozioni che possano sostenere un significativo salto di qualità nell’approccio a queste tematiche.
È ancora recente l’epoca in cui si indagava in questo campo in completa separazione: i genetisti cercavano i geni responsabili del quadro clinico senza altre informazioni neurobiologiche e mediche; neuropatologi, neuropediatri e neuropsichiatri infantili cercavano di mettere in relazione alterazioni morfo-funzionali del cervello con sintomi clinici e alterazioni del piano neuroevolutivo; e, infine, psicologi e psicopedagogisti approcciavano questa realtà prendendo le mosse da teorie psicologiche ed esperienze dirette di interazione con i bambini affetti.
Questa tendenza, che in passato faceva registrare solo rare eccezioni, nell’ultimo decennio si è andata invertendo, così che la formazione su libri di testo che trattano dalla neurochimica al comportamento, passando per gli studi di neuroimaging, la convegnistica comune fra studiosi dell’autismo di branche diverse, gli studi interdisciplinari e i frequenti scambi fra ricercatori e clinici, hanno ampliato la base comune di conoscenze e migliorato la concezione a fondamento delle ipotesi di lavoro e del significato dei risultati della ricerca.
Non è stato
scoperto, come molti auspicavano, un particolare genotipo o una singola noxa evolutiva all’origine della
maggioranza dei casi, si è invece compreso che l’espressione sintomatologica
dello spettro dell’autismo è l’esito di processi e percorsi di alterazione
evolutiva diversi, che impegneranno ancora a lungo la ricerca per una completa
identificazione, e soprattutto richiederanno approcci metodologici nuovi (Sahin M., et al., Genes, circuits, and precision therapies for autism and
related neurodevelopmental disorders. Science – Epub ahead of print doi:
10.1126/science.aab3897, 2015).
La provenienza degli autori è la
seguente: F. M. Kirby Center for Neurobiology, Translational Neuroscience
Center, Department of Neurology, Boston Children’s Hospital, Boston,
Massachusetts (USA); Simons Center for Social Brain, Picower Institute for
Learning and Memory, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute
of Technology (MIT) Cambridge, Massachusetts (USA).
I disturbi dello spettro del’autismo (ASD) sono clinicamente definiti sulla base di manifestazioni sintomatologiche riportabili a tre aree indipendenti di alterazione: 1) difetto di interazione sociale e comunicativa; 2) interessi ristretti e preoccupazioni idiosincrasiche; 3) comportamenti ripetitivi e stereotipie di moto. Anche se i criteri clinici variano, in dipendenza del fatto che si accetti il DSM o si segua la nosografia tradizionale, l’approccio sperimentale include in questo ambito il disturbo autistico, le forme atipiche di autismo, il disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato, il disturbo disintegrativo dell’infanzia, la sindrome di Asperger, la sindrome di Rett e le forme autistiche della sindrome dell’X-fragile (v. dopo).
Gli ASD sono eterogenei in termini neurobiologici, comportamentali e genetici, e tale eterogeneità ha comportato nel tempo una progressiva modificazione dell’approccio, storicamente categoriale ed oggi sempre più dimensionale. Si tratta di una prima doverosa apertura verso la realtà sperimentale che, pur procedendo in molte direzioni con grandi sforzi e pochi risultati, ha indicato l’assenza di elementi che giustifichino una rigida concezione di categoria eziopatogenetica e fisiopatologica. L’identificazione di cause genetiche per alcune forme e la comprensione di qualche probabile meccanismo non ha ancora risolto il problema della patogenesi e, pertanto, i trattamenti farmacologici attualmente in uso sono sostanzialmente sintomatici ed efficaci solo per alcune manifestazioni e problemi clinici, ma non agiscono specificamente sul nucleo delle alterazioni.
I dati neurochimici sono notevolmente abbondanti e non facili da sintetizzare, perciò qui di seguito si riportano solo i più consolidati fra i riscontri principali.
Molti studi hanno documentato una funzione dopaminergica sostanzialmente normale, così come normali sono risultati in varie verifiche sperimentali i parametri per la valutazione dei sistemi dello stress; al contrario, le reazioni delle popolazioni neuroniche implicate nella risposta agli stressors sono sempre risultate eccessive o esagerate, determinando così il tratto di iper-reattività allo stress, tipico del sistema nervoso centrale degli affetti da disturbi dello spettro dell’autismo.
Il sistema serotoninergico e, in generale, la segnalazione della serotonina (5-HT) hanno notevolmente attratto l’attenzione dei ricercatori, sia per l’iperserotoninemia piastrinica sia per altre particolarità, come la riduzione della capacità di legame del recettore 5-HT2[2], un importante regolatore del SERT.
Altro aspetto neurochimico rilevante è la ridotta produzione di melatonina; un dato che ha suggerito verifiche sperimentali sui processi circadiani negli autistici. La maggior parte degli studi ha documentato una riduzione della secrezione notturna, che sembra ormai fuori discussione, ed una meno marcata e certa riduzione diurna.
La ricerca ha rivelato una genetica complessa, eterogenea e prevalentemente poligenica, in cui il ruolo delle interazioni gene-gene (epistasi) e delle sinergie fra componenti (emergenesi) sembra di notevole importanza ma di difficile definizione. I rapporti del disturbo autistico propriamente detto con la sindrome di Asperger e la sindrome dell’X-fragile, dovuta ad una mutazione nella regione 5’ non codificante del gene FMR1 che causa un’espansione della tripletta CGG oltre le 200 copie, costituiscono capitoli di conoscenza specialistica in continua espansione.
Mustafa Sahin e Mriganka Sur osservano che la ricerca genetica nel campo dei disturbi neuroevolutivi che includono le sindromi autistiche propone varie centinaia di geni quali fattori di rischio; tale realtà riflette una molteplicità di cause ed una eterogeneità patologica, che costituiscono al contempo una sfida ed un’opportunità. Mentre l’esatta identità di molti dei geni associati alle sindromi non è stata ancora scoperta, i geni finora identificati con certezza codificano proteine che svolgono ruoli in alcune importanti vie biochimiche, conservate nella filogenesi, quali sintesi delle proteine, regolazione trascrizionale/epigenetica e segnalazione sinaptica.
La prossima generazione di ricerche nel campo dei disturbi neuroevolutivi – proseguono i due ricercatori – dovrà essere indirizzata ai circuiti neuronici sottostanti i sintomi comportamentali e le comorbidità, ai tipi cellulari che ricoprono ruoli critici in questi circuiti e alle vie di segnalazione intercellulare comuni che collegano i differenti geni. Solo quando saremo in grado di convertire l’eterogeneità dei disturbi neuroevolutivi in medicina di precisione, le terapie basate sui meccanismi cominceranno ad ottenere reali successi.
Non si può non essere d’accordo con Sahin e Sur.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Lord C., et al., Epidemiology: How common is autism? Nature 474 (7350): 166-168,
2011.
[2] È stata proposta la valutazione periferica delle alterazioni del 5-HT2 come marker del difetto centrale di espressione e funzione di 5-HT2 nel cervello, vista l’alterazione in ogni sede di questa classe recettoriale nella quota di autistici in cui è presente.